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缺氧一个-这个时候HIF在肿瘤里的含量就会上升-上高新闻

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SKT小组第一出线

例如中國醫學科學院阜外醫院心血管內科教授唐熠達此前在《肝臟病學》上發表的相關論文顯示,研究團隊發現了一種因子可以將降解時HIF頭上的「處理」標籤去掉,使得HIF由於得不到降解而富集,進而保護肝臟缺血再灌注的損傷。團隊確定了MCPIP1-HIF-1α軸作為一個重要的途徑,並認為可能是肝臟缺血再灌注損傷干預的良好靶點。

正是研究缺氧如何引起EPO產生,把拉特克利夫和塞門扎引向了HIF的發現,以及整個氧氣感知通路的完善。

「沒有想到今天頒發的諾貝爾獎會授予氧氣感知機制的發現,它是非常基礎的研究,沒有明確的應用轉化,但又可以衍生出很多應用轉化。」10月7日,清華大學生命科學學院教授楊茂君對科技日報記者表示,這啟示我國學者越是基礎的研究越有可能獲得諾獎。

對於正常人而言,氧氣的利用效率決定生命質量

圖為10月7日在瑞典斯德哥爾摩的卡羅琳醫學院拍攝的2019年諾貝爾生理學或醫學獎公布現場。新華社記者 鄭煥松攝

正常情況下,HIF一方面不斷產生,另一方面不斷降解。這其實是非常浪費資源的,與生命系統中集約的精神不太一致,一般情況下,蛋白質生命活動的大分子是需要時才出現。這說明HIF在機體里非常重要,不容有一刻供應不上。

「對於癌症,則需要探索下調HIF的救治方案。因為一些腫瘤的生長,它往往會聚成一團的腫瘤,內部是一種缺氧的條件,這個時候HIF在腫瘤里的含量就會上升,幫助腫瘤生存。」姬燕曉說。由於腫瘤的生成離不開新生血管,如果促進降解HIF-1α或相關蛋白(如HIF-2α),就有望對抗惡性腫瘤。目前,已有類似的療法進入了早期臨床試驗階段。

體內的HIF時刻在產生,保障生命安全

HIF的重要性還體現在它的迅疾富集速度上。「一旦機體意識到缺氧,比如腦梗、心臟缺血等,HIF會迅速在細胞里積累,只需要4—5分鐘就能夠達到很高的濃度。」姬燕曉說,這說明在正常狀態下,它的產生和降解速度都非常快。

「這是一項很偉大的發現,細胞對氧氣的響應對於生命的安危非常重要。」武漢大學中南醫院研究助理教授姬燕曉表示,面臨缺氧的生死威脅時,它給了機體「向死而生」的機會。

巧妙調節HIF,讓危重病人渡過難關

本報記者張佳星10月7日,2019年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉,威廉·凱林、彼得·拉特克利夫、格雷格·塞門扎由於發現了氧氣感知通路(生命體對缺氧和富氧做出不同反應的分子機制)而獲獎。

基礎研究往往是枯燥、乏味、令人望而生畏的,這次的新科諾獎將向大眾普及3個需要人吐血記憶的專業詞彙:缺氧誘導因子(HIF)、希佩爾-林道(VHL,vonHippel-Lindau)基因、促紅細胞生成素(EPO)。

「但其實,即便是不缺氧的狀態下,你的體內也有HIF在不斷產生。」姬燕曉說,它並不是在缺氧的時候才產生,而是缺氧的時候才富集。

「高等生物都進行有氧代謝獲取能量,生命的過程是將食物轉變成能量,並把氧氣轉變為水。」楊茂君說,人類很多疾病的產生都是由於氧氣的利用效率不高造成的。發現人體內的氧氣感知通路,不僅意味着發現了一個機體自帶的保護機制,還意味着獲得了調控氧氣利用率的鑰匙。

在HIF不被需要的時候,它的一個亞基(HIF-1α)會被泛素化降解,使它無法成形。也就是說,泛素連接酶會過來給它打上一個「處理」的標籤,隨即便被拉到細胞中一個名為「蛋白酶體」的細胞器中降解。

「在臨床實踐中,我們可以通過上調HIF的水平,幫助心肌梗死或者腦缺血患者在缺血時渡過難關。」姬燕曉說,上調HIF的手段是從事醫學研究學者孜孜以求的。

當機體感受到氧氣供應不足時,HIF就好像一杯醒腦咖啡,激活體內基因的轉錄,使得機體打起「十二萬分精神」應對低氧環境,比如召喚來EPO,要求紅細胞前來增援。

氧氣利用率決定着生命的質量,在體內氧氣的利用是很長的一條上下游通路。「大量的氧氣參与生命活動是在細胞線粒體內的呼吸鏈上,這可以是感知系統的下游。我們也在線粒體呼吸鏈中發現了缺氧狀態下關鍵蛋白質表達變化。」楊茂君說,因此氧氣的缺乏將帶動機體內部一個很大網絡的變化,而有效的應對、避免缺氧狀態的損傷是一個系統的工作。

「例如,老年痴呆症的發生很大程度上由於氧氣利用效率不高。因此,利用氧氣進行充分的有氧代謝,對於健康人群來說,是非常有益的。」楊茂君表示,此次諾獎的授予也將啟示人們正確認識健康的本質。

但也有例外,VHL病人由於VHL蛋白的缺失,很多富氧時不應表達的基因依舊在表達,這說明HIF沒有被成功降解。凱林經研究證實VHL蛋白決定HIF-1(HIF家族成員之一)是否會被降解。

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